XEVUDY 500 mg, solution à diluer pour perfusion, boîte de 1 flacon de 8 ml

Xevudy est indiqué pour le traitement des adultes et adolescents (âgés de 12 ans et plus et pesant au moins 40 kg) atteints de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) qui ne nécessitent pas de supplémentation en oxygène et qui présentent un risque accru d'évolution vers une forme sévère de la COVID-19 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Réactions d'hypersensibilité incluant l'anaphylaxie

Des réactions d'hypersensibilité, incluant l'anaphylaxie, ont été rapportées avec l'administration de sotrovimab (voir rubrique Effets indésirables). Si des signes ou des symptômes d'une réaction d'hypersensibilité cliniquement significative ou d'une anaphylaxie apparaissent, l'administration doit être arrêtée immédiatement et un traitement médicamenteux approprié et/ou un traitement symptomatique doivent être administrés.

Réactions liées à la perfusion

Des réactions liées à la perfusion (RLPs) ont été observées avec l'administration intraveineuse d'anticorps monoclonaux (voir rubrique Effets indésirables). Ces réactions peuvent être sévères ou menacer le pronostic vital. Si une RLP se produit, la perfusion peut être interrompue, ralentie ou arrêtée.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents ont été les réactions d'hypersensibilité (2%) et les réactions liées à la perfusion (1%). L'effet indésirable le plus grave a été l'anaphylaxie (0,05 %).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables du Tableau 1 sont listés par classe de système d'organe et par fréquence. Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100) ; rare (≥1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000).

Tableau 1 : Tableau récapitulatif des effets indésirables

Description de certains effets indésirables

Réactions liées à la perfusion

Les RLPs peuvent être sévères ou menacer le pronostic vital (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Les signes et symptômes des RLPs peuvent inclure : fièvre, difficultés respiratoires, diminution de la saturation en oxygène, frissons, nausées, arythmie (par exemple fibrillation auriculaire), tachycardie, bradycardie, gêne ou douleur thoracique, faiblesse, altération de l'état mental, céphalées, bronchospasme, hypotension, hypertension, angioœdème, irritation de la gorge, éruption cutanée incluant urticaire, prurit, myalgie, vertiges, fatigue et diaphorèse.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Il est recommandé d'administrer Xevudy dans les 5 jours suivant l'apparition des symptômes de la COVID-19.

SURVEILLER le patient pendant au moins 1 h après l'administration du produit.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de sotrovimab chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas évalué la toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Dans un essai de liaison à réactivité croisée utilisant une série de protéines enrichie en protéines embryofœtales humaines, aucune fixation hors de la cible n'a été détectée. Le sotrovimab étant une immunoglobuline G (IgG) humaine, il existe un risque potentiel de passage placentaire de la mère vers le fœtus en développement. Le bénéfice potentiel du traitement ou le risque de passage placentaire du sotrovimab au fœtus en développement n'est pas connu.

Le sotrovimab ne doit être utilisé pendant la grossesse, que si le bénéfice attendu pour la mère justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

Il n'y a pas de données disponibles sur l'excrétion du sotrovimab dans le lait maternel ou sur son absorption par voie systémique après ingestion. L'administration du sotrovimab peut être envisagée pendant l'allaitement lorsque cela est cliniquement justifié.

Fertilité

Il n'existe pas de données chez l'Homme concernant les effets du sotrovimab sur la fertilité masculine ou féminine. Les effets sur la fertilité des mâles et des femelles n'ont pas été évalués dans les études chez l'animal.

Interactions pharmacocinétiques

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. Sotrovimab n'est pas éliminé par voie rénale ou métabolisé par les enzymes du cytochrome P450 (CYP) ; par conséquent, il est peu probable qu'il y ait des interactions avec des médicaments qui sont éliminés par voie rénale ou qui sont des substrats, des inducteurs ou des inhibiteurs des enzymes du CYP.

Interactions pharmacodynamiques

Les études pharmacodynamiques in vitro n'ont montré aucun antagonisme entre le sotrovimab et le remdésivir ou le bamlanivimab.

Xevudy doit être administré dans un établissement de santé dans lequel les patients peuvent être surveillés durant l'administration et pendant au moins 1 heure après l'administration (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Il est recommandé d'administrer Xevudy dans les 5 jours suivant l'apparition des symptômes de la COVID-19 (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Posologie

Adultes et adolescents (âgés de 12 ans et plus et pesant au moins 40 kg)

La dose recommandée est une perfusion intraveineuse unique de 500 mg administrée après dilution (voir rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation).

Populations particulières

Sujets âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets âgés (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Xevudy chez les enfants de moins de 12 ans ou pesant moins de 40 kg n'ont pas encore été établies (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Pour administration intraveineuse.

Ce médicament doit être dilué avant d'être administré.

Une fois diluée, il est recommandé d'administrer la solution en 30 minutes avec un filtre en ligne de0,2 µm.

Xevudy ne doit pas être administré par injection intraveineuse rapide ou par injection en bolus. Pour les instructions concernant la dilution du médicament, voir la rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation.

Durée de conservation :

Flacon non ouvert

18 mois.

Solution diluée pour perfusion

La solution diluée est destinée à être utilisée immédiatement. Si après la dilution, l'administration immédiate n'est pas possible, la solution diluée peut être conservée à température ambiante (jusqu'à 25°C) pendant 6 heures maximum ou au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C) pendant 24 heures maximum entre le moment de la dilution et la fin de l'administration.

Précautions particulières de conservation :

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.

A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique Durée de conservation.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation.

Il n'y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage de sotrovimab. En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique approprié et doit faire l'objet d'une surveillance adéquate, si nécessaire.

Classe pharmacothérapeutique : sérums immuns et immunoglobulines : immunoglobulines, immunoglobulines spécifiques, Code ATC : non encore attribué.

Mécanisme d'action

Le sotrovimab est un anticorps monoclonal (Acm) humain de type IgG1 qui se lie à un épitope hautement conservé du domaine de liaison au récepteur de la protéine de spicule du SARS-CoV-2.

Activité antivirale

Le sotrovimab a neutralisé in vitro le virus SARS-CoV-2 de type sauvage, avec une concentration efficace à 50% (CE50) de 100,1 ng/mL.

Les essais sur particules pseudovirales (PPV) ont indiqué des modifications dans les valeurs de la CE50 du sotrovimab inférieures à un facteur 3 par rapport au type sauvage, contre les protéines de spicule des variants suivants : Alpha (B.1.1.7 ; 2,30 fois la valeur de la CE50) ; Beta (B.1.351; 0,60 fois la valeur de la CE50); Gamma (P.1; 0,35 fois la valeur de la CE50) ; Epsilon (B.1.427/B.1.429; 0,70 fois la valeur de la CE50); Iota (B.1.526; 0,6 fois la valeur de la CE50) ; Kappa (B.1.617.1; 0,7 fois la valeur de la CE50) ; Delta (B.1.617.2; 1 fois la valeur de la CE50), Lambda (C.37; 1,5 fois la valeur de la CE50), Delta Plus (AY.1; 1,1 fois la valeur de la CE50, AY.2; 1,3 fois la valeur de la CE50), Mu (B.1.621 ; 1,3 fois la valeur de la CE50) et Omicron (B.1.1.529; 2,7 fois la valeur de la CE50).

Les données de microneutralisation sur variant authentique du virus SARS-CoV-2 ont indiqué les modifications suivantes dans les valeurs de la CE50 du sotrovimab par rapport au type sauvage : Alpha,3 fois la valeur de la CE50 ; Beta, 1,2 fois la valeur de la CE50 ; Gamma, 1,6 fois la valeur de la CE50 ; Kappa, 0,9 fois la valeur de la CE50 et Delta, 0,4 fois la valeur de la CE50.

Résistance antivirale

Aucune émergence virale n'a été observée après 10 passages du virus (34 jours) en présence d'une concentration fixe d'anticorps, à la plus faible concentration testée (~ 10x la CE50). Forcer l'émergence de variants résistants grâce à une méthode de sélection de concentration croissante a identifié la mutation E340A comme étant une mutation résistante à l'Acm sotrovimab. Une substitution E340A a émergé en culture cellulaire par sélection de virus résistant et celui-ci avait une réduction d'activité >100 fois lors d'un test sur des PPV.

L'évaluation des PPV en culture cellulaire a montré que les polymorphismes de séquence de l'épitope K356T, P337H/L/R/T et E340A/K/G conféraient une sensibilité réduite au sotrovimab sur la base de l'augmentation observée de la valeur de la CE50 (indiquée entre parenthèses) : E340K (>297), P337R (>276), P337L (180), E340A (>100), E340G (27), P337H (7,50), K356T (5,90) et P337T (5,438). La présence du variant D614G très répandu, seul ou en association, n'a pas altéré l'activité de neutralisation du sotrovimab.

Dans l'essai clinique COMET-ICE, des variants des épitopes ont été détectés post-inclusion chez 20 patients dans le bras sotrovimab (A344V [6,2%] ; R346G [5,2%] ; K356R [7,5%] ; E340A [99,0%]; E340V [73,1%]; P337L/E340K [49,4%/54,8%]; 2 patients avec S359G [12,2% et 8,3%] ; 5 patients avec E340K [8,0%-99,9%]; 7 patients avec C361T [5,0%-15,7%]). Parmi les variants détectés à l'inclusion et après l'inclusion dans l'un ou l'autre des groupes de traitement, 14 (L335F, L335S, P337L, G339C, E340A, E340K, A344V, R346I, R346G, K356N, K356R, R357I, I358V et S359G) ont été évalués phénotypiquement à l'aide d'un système de PPV. Le sotrovimab conserve son activité contre le variant L335F (0,8 fois la valeur de la CE50), L335S (0,9 fois la valeur de la CE50), G339C (1,2 fois la valeur de la CE50), A344V (1,1 fois la valeur de la CE50), R346I (1,7 fois la valeur de la CE50), R346G (0,9 fois la valeur de la CE50), K356N (1,1 fois la valeur de la CE50), K356R (0,8 fois la valeur de la CE50), R357I (1 fois la valeur de la CE50), I358V (0,7 fois la valeur de la CE50) et S359G (0,8 fois la valeur de la CE50). Les variants P337L, E340A et E340K confèrent une sensibilité réduite au sotrovimab (>180 fois, >100 fois et >297 fois la valeur de la CE50, respectivement), mais leur effet sur la réponse clinique au traitement n'est pas connu.

Efficacité clinique

L'étude 214367 (COMET-ICE) est une étude de Phase II/III randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, qui a évalué le sotrovimab comme traitement de la COVID-19 chez des patients adultes, non vaccinés, non-hospitalisés qui n'avaient besoin d'aucune forme de supplémentation en oxygène à l'entrée dans l'étude. L'étude a inclus des patients présentant des symptômes depuis ≤ 5 jours et une infection par le SARS-CoV-2 confirmée en laboratoire. Les patients éligibles avaient au moins un des critères suivants : diabète, obésité (IMC> 30), maladie rénale chronique, insuffisance cardiaque congestive, bronchopneumopathie chronique obstructive, ou un asthme modéré à sévère, ou étaient âgés de 55 ans et plus.

Les patients ont été randomisés pour recevoir une perfusion unique de 500 mg de sotrovimab (N=528) ou de placebo (N = 529) pendant 1 heure. Dans la population en Intention de Traiter (ITT) au Jour 29, 46% des patients étaient des hommes et l'âge médian était de 53 ans (intervalle : 17-96), avec 20% âgés de 65 ans ou plus et 11% âgés de plus de 70 ans. Le traitement a été administré dans les 3 jours suivant l'apparition des symptômes de la COVID-19 pour 59% des patients et 41% ont été traités dans les 4 à 5 jours. Les quatre facteurs de risque ou comorbidités prédéfinis les plus fréquents étaient l'obésité (63%), l'âge de 55 ans ou plus (47%), le diabète nécessitant un traitement (22%) et l'asthme modéré à sévère (17%).

La réduction du risque relatif ajusté d'hospitalisation ou de décès au Jour 29 dans la population en ITT était de 79% (IC à 95% : 50%, 91%). La différence était due aux taux d'hospitalisation, avec aucun décès dans le bras sotrovimab et deux décès dans le bras placebo jusqu'au Jour 29. Aucun patient du bras sotrovimab, versus 14 dans le bras placebo, n'a eu besoin d'oxygène à haut débit ou de ventilation mécanique jusqu'au Jour 29.

Tableau 2 : Résultats des critères d'évaluation principal et secondaire dans la population en ITT (COMET-ICE)

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Xevudy dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la COVID-19 (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Absorption

La moyenne géométrique de la Cmax après une perfusion IV d'1 heure était de 117,6 µg/mL (N = 290, CV% 46,5) et la moyenne géométrique de la concentration au Jour 29 était de 24,5 µg/mL (N = 372, CV% 42,4).

Distribution

Sur la base d'une analyse non-compartimentale, le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre était de 8,1 L.

Biotransformation

Le sotrovimab est dégradé par des enzymes protéolytiques qui sont largement distribuées dans l'organisme.

Élimination

Sur la base d'une analyse non-compartimentale, la clairance (CL) systémique moyenne était de 125 mL/jour, avec une demi-vie terminale médiane d'environ 49 jours.

Populations spécifiques

Patients âgés

Sur la base d'analyses pharmacocinétiques de population, il n'y avait aucune différence au niveau de la pharmacocinétique du sotrovimab chez les patients âgés.

Insuffisance rénale

Le sotrovimab a une taille trop importante pour être excrété par voie rénale ; par conséquent, l'insuffisance rénale ne devrait pas avoir d'effet sur l'élimination. De plus, sur la base d'analyses pharmacocinétiques de population, il n'y avait aucune différence au niveau de la pharmacocinétique du sotrovimab chez les patients ayant une insuffisance rénale légère ou modérée.

Insuffisance hépatique

Le sotrovimab est dégradé par des enzymes protéolytiques largement distribuées, non limitées au tissu hépatique ; par conséquent, les modifications de la fonction hépatique ne devraient pas avoir d'effet sur l'élimination. De plus, sur la base d'analyses pharmacocinétiques de population, il n'y avait aucune différence au niveau de la pharmacocinétique du sotrovimab chez les patients présentant une augmentation légère à modérée de l'alanine aminotransférase (1,25 à < 5 x LSN).

Population pédiatrique

La pharmacocinétique du sotrovimab n'a pas été évaluée chez les patients âgés de moins de 18 ans. La dose recommandée chez les adolescents âgés de 12 ans et plus et pesant au moins 40 kg devrait entraîner des concentrations sériques de sotrovimab similaires à celles des adultes, sur la base d'une approche de mise à l'échelle allométrique qui tient compte de l'effet des changements de poids corporel associés à l'âge, sur la clairance et le volume de distribution.

Xevudy n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Carcinogenèse/mutagenèse

Aucune étude de génotoxicité et de carcinogénicité n'a été menée avec le sotrovimab.

Toxicologie de la reproduction

Aucune étude non clinique de toxicité sur la reproduction et le développement n'a été menée avec le sotrovimab.

Le traitement doit être préparé par un professionnel de santé qualifié en utilisant une technique aseptique.

Préparation pour la dilution

1. Sortir un flacon de sotrovimab du réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Laisser le flacon atteindre la température ambiante, à l'abri de la lumière, pendant environ 15 minutes.

2. Inspecter visuellement le flacon pour s'assurer qu'il est exempt de particules et qu'il n'y a aucun dommage visible sur le flacon. Si le flacon est identifié comme étant inutilisable, le jeter et recommencer la préparation avec un nouveau flacon.

3. Agiter doucement le flacon d'un mouvement circulaire plusieurs fois avant de l'utiliser sans créer de bulle d'air. Ne pas secouer et ne pas agiter vigoureusement le flacon.

Liste I
Réservé à l'usage HOSPITALIER.

Solution à diluer pour perfusion (solution à diluer stérile)

Solution limpide, incolore ou jaune à brune, exempte de particules visibles, avec un pH d'environ 6 et une osmolalité d'environ 290 mOsm/kg.

Flacon à usage unique de 10 mL en verre borosilicaté transparent de Type I, muni d'un bouchon gris en élastomère de chlorobutyle laminé avec du fluoropolymère, scellé par un opercule en aluminium amovible.

Contenu: 1 flacon.

Chaque flacon contient 500 mg de sotrovimab dans 8 mL (62,5 mg/mL).

Sotrovimab est un anticorps monoclonal (IgG1, kappa) produit dans des cellules Ovariennes de Hamster Chinois (OHC) par la technologie de l'ADN recombinant.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Histidine

Monochlorhydrate d'histidine

Saccharose

Polysorbate 80

Méthionine

Eau pour préparations injectables